Testuojamas baltymų gamybą augliuose „išjungiantis“ vaistas(1)

Šį balandį pradėtas tyrimas su 19 kepenų vėžiu sergančių pacientų, kurių augliai nereaguoja į taikomą chemoterapiją.

Preliminarūs gydymo rezultatai yra daug žadantys jau vos po kelių savaičių nuo vaisto vartojimo pradžios. Jo veikimo principas – augliuose užblokuojama jiems augti reikalingų baltymų gamyba.

Įdomu tai, jog medikamento gamintojas teigia, kad pritaikius nedidelius formulės pakeitimus, vaistas galėtų įveikti ir šimtus kitų ligų, įskaitant ir kitokias vėžio rūšis. Jei tai pavyks, šis gydymo metodas gali aplenkti kitas daug žadančias medicinos sritis, tokias kaip kamieninių ląstelių arba genetinė terapija.

Biotechnologijų kompanija „Alnylam“ birželį oficialiai paskelbė, jog jos sukurtas vaistas ALN-VSP sumažino į kepenų vėžio auglius tekančio kraujo tėkmę vidutiniškai 62 procentais visų 19 tiriamųjų tarpe. Vaistas aktyvavo natūraliomis sąlygomis retai naudojamą organizmo gynybinį mechanizmą, kuris „užtildė“ tam tikrus vėžio genezę skatinančius genus. Įprastiniai šiuolaikiniai vaistai paprastai kovoja su ligą sukeliančiais baltymais, tuo tarpu ALN-VSP taiko interferencinės RNR (RNRi) pagrindu veikiančią genetinę terapiją, kuri ląstelėse apskritai sustabdo žalingų baltymų gamybą.

Teoriškai tokia pati taktika galėtų suveikti gydant praktiškai bet kokią ligą. „Įsivaizduokite, jog jūsų virtuvė patvino. Šiandieninė medicina ją sugeba išvalyti, o RNRi technologija paprasčiausiai išjungia vandens čiaupą“, – pateikia vaizdų palyginimą „Alnylam“ vadovas biochemikas Johnas Maraganore.

Štai dar viena analogija: jei DNR yra baltymams gaminti skirtas „projektas“, tai RNR yra „gamybos rangovas“. Ši molekulė gamina iš vienos grandies susidedančias DNR genų kopijas, kurios vadinamos mRNR; vėliau šios mažesnės molekulės „nurodo“ ląstelei, kokius konkrečius baltymus gaminti. RNRi mokslininkai pirmą kartą identifikavo 1998 metais. Šį mechanizmą primityvūs organizmai naudoja dvigrandėms virusinėms RNR ir bet kokioms virusinėms mRNR aptikti ir sunaikinti.

Žinduolių imuninė sistema nesinaudoja antivirusine RNRi funkcija (nors visų stuburinių, įskaitant žmones, organizmai RNRi naudoja mRNR veiklai reguliuoti). Tačiau mokslininkai nustatė, jog įterpus mažus dvigrandės RNR segmentus į ląsteles, šie aktyvuotų senovinį mechanizmą, kuris selektyviai sustabdytų tam tikrų baltymų gamybą.

Ši savybė paverčia RNRi potencialu „receptu“ prieš daugelį ligų, įskaitant vėžį, kurios pasireiškia tada, kai nenormaliai veikiančios ląstelės ima gaminti perteklinį baltymų kiekį. Teoriškai, baltymus „išjungti“, manipuliuojant RNRi, yra paprasta. Pavyzdžiui, ALN-VSP susideda iš sintetinės dvigrandės RNR, kurios struktūra atitinka du baltymus koduojančią auglio mRNR: VEGF, kurį auglys gamina dideliais kiekiais, siekdamas skatinti naujų kraujagyslių augimą, ir KSP, kuris skatina spartų ląstelių dalijimąsi. Mokslininkai „transportuoja“ sintetinę RNR į kepenų ląsteles, o kūno RNRi sistema sunaikina tiek sintetinę molekulę, tiek bet kokią jos „šabloną“ atitinkančią auglio pagamintą mRNR. Išjunkite šiuos baltymus, kuriuos kepenyse gamina tik vėžinės ląstelės, koduojančias mRNR, ir auglys nustos augti.

„Su RNRi mes galima išjungti bet kurį iš 20000 genų. Esminis iššūkis yra vaistą transportuoti į reikiamas ląsteles, nepažeidžiant kitų“, – aiškina RNRi tiriantis Duke universiteto molekulinės biologijos specialistas Bruce`as Sullengeris.

Mokslininkai baiminasi dėl galimybės, kad vaistas gali sutrikdyti normalią baltymų gamybą sveikose ląstelėse arba kad imuninė sistema vaistą sunaikins anksčiau nei jis pasieks tikslą.

„Alnylam“ įveikė abi problemas, padengdama aktyviosios vaisto medžiagos daleles   specialia riebalinės kilmės danga, kuri stipriausiai skaidoma būtent kepenyse. Tai leido gydytojams vaistą suleisti į kraują ir tuo pačiu užtikrino, jog kepenys gaus tolygią dozę.

Metodo tinkamumas „atakuoti“ pavienius genus potencialiai gali leisti sukurti vaistus, veikiančius 75 procentus vėžinių genų, kuriems kol kas nėra sukurta jokio specialaus didelio efektyvumo gydymo metodo, taip pat gali būti naudojamas vaistams nuo kitokių ligų kurti.

„Alnylam“ jau testuoja RNRi terapiją su Huntingtono liga ir aukštu cholesterolio lygiu tam tikrose ląstelių kultūrose; kiti mokslininkai tiria taikymo galimybės gydant akies geltonosios dėmės degeneraciją (AMD), raumenų distrofiją ir ŽIV. Atsižvelgiant į didžiulį technologijos potencialą, šiuo metu beveik visos stambiausios farmacijos kompanijos vykdo nuosavas RNRi tyrimų programas.

Kadangi pats metodas iš esmės yra paprastas, RNRi terapija rinkai gali būti parengta maždaug per dvejus metus, teigia ekspertai. „Alnylam“ į ALN-VSP studiją planuoja įtraukti papildomus 36 pacientus ir padidinti vaisto dozavimą, tačiau ankstyvieji rezultatai yra pakankamai geri, kad būtų galima teigti, jog ši terapija gali tapti pirmąją, kuri pasieks rinką.

„Manau, jog RNRi galėtų suveikti prieš bet kokią ligą. Tačiau net jei ji veiks tik kepenų vėžio atveju, tai jau yra pakankamai gerai“, – sako Kalifornijos „City of Hope National Medical Center“ medicinos centro molekulinės genetikos specialistas Johnas Rossi.

Tai būtų stebuklingas vaistas visiems kepenų vėžiu sergantiems pacientams, kuriems nepadėjo tradicinė chemoterapija arba radioterapija.